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Miguel Fidalgo (izq.) y Diana Guallar (dcha.) con investigadores de sus equipos en el CiMUS de la Universidade de Santiago. xoán álvarez

ESTELAGalicia, en la élite de la investigación con células madre

Los científicos Miguel Fidalgo y Diana Guallar participan en un equipo internacional que trabaja con células madre pluripotentes y centran su atención en patologías que no tienen cura, como el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas

Investigar al más alto nivel con células madre desde Galicia parece una utopía. Pero se convierte en realidad en unos laboratorios de Santiago, desde donde Miguel Fidalgo, investigador especialista en epigenética y Diana Guallar, bioquímica especialista en biología molecular, colaboran con equipos de Estados Unidos, México y China para seguir trabajando con las células más potentes que existen en el cuerpo humano. "Su potencial terapéutico es prácticamente ilimitado", aseguran.

En su estancia en Nueva York trabajaban con estas células madre embrionarias, que tienen unas características únicas respecto al resto de células, y es que se pueden dividir continuamente:son inmortales. Y, a parte, pueden dar lugar a cualquier célula que forma parte de nuestro organismo adulto: es decir, a partir de estas células se pueden crear otras específicas para riñón, hígado o cualquier otro órgano. "Su desventaja es que para obtenerlas había que destruir embriones y esto conlleva muchos problemas éticos", explica Fidalgo.

El Premio Nobel de Medicina Shinya Yamanaka resolvió las barreras éticas de los investigadores al descubrir la posibilidad de trabajar con unas células madre pluripotentes muy parecidas a las embrionarias pero obtenidas a partir de células adultas, por ejemplo, de la piel. "Con lo cual ya no hace falta destruir embriones y sus potencialidades de cara a la clínica son enormes. Desde la terapia celular hasta la posibilidad de generar órganos ex-vivo. Además es un material que no se agota, nunca pierden sus propiedades", afirma Fidalgo.

La potencia de estas células es, sin embargo, un arma de doble filo. "Son tan potentes que pueden llegar a alterarse y dar lugar a tumores. Eso es lo que no queremos. Y para eso estudiamos los mecanismos epigenéticos, que son los que van a estar regulando que las células estén perfectas", dice Fidalgo. Modular esos mecanismos epigenéticos es muy interesante desde el punto de vista clínico porque son los que definen qué genes se van a expresar y cuáles no lo harán. "La epigenética es como el regulador del genoma humano", añade Guallar.

Hace cincuenta años que se conoce una modificación epigenética que es la metilación en el ADN. "Es muy importante porque aparte de servir para regular lo que van a ser las distintas células, se encontraba desregulada en muchos tipos de cáncer. Pero no se sabía quiénes eran las proteínas encargadas de regular esta metilación conocida como 5mC, y en eso fue en lo que nos centramos Diana, yo y otros grupos", cuenta el gallego.

Fue en 2009 cuando se descubrieron estas proteínas TET. Son las TET1 y las TET2 con las que trabajan estos investigadores porque tienen la capacidad de coger esta modificación del ADN, el 5mC, e hidroxilarlo; es decir, empezar el mecanismo para quitar esta modificación epigenética. Así, empezaron a trabajar conjuntamente con las células madre pluripotentes y estas proteínas TET.

"TET2 tiene un particular interés porque aparecía mutada (desregulada) en casi todas las leucemias. A partir del último estudio de Diana se abre una nueva ventana para estudiar este tipo de leucemias más resistentes porque ella ha descubierto cómo TET2 es capaz de llegar a donde está el ADN", asegura Fidalgo.

Hasta ahora se pensaba que estas proteínas se interrelacionaban con otras e iban a la cromatina, lo que Diana ha descubierto es que, a parte de esa interacción entre proteínas, lo que va a conseguir que TET2 llegue al ADN es otra molécula: el ARN, el mensajero del ADN. "Se pensaba que el ARN solo era transmisora de información, ahora nosotros (y otros grupos antes con otras proteínas) cambiamos el concepto y añadimos que no sólo hacen de transmisoras, sino que pueden jugar un papel más activo y ser las encargadas de reclutar y guiar a las enzimas que van a realizar esa modificación en el ADN", explica el gallego.

"De alguna forma estas moléculas del ARN están regulando la epigenética, porque regulan qué factores, como TET2 en este caso, y dónde se unen al ADN. Entonces están regulando qué se encontrará activo y qué no en nuestro genoma. Hemos visto que el ARN es capaz de regular el ADN", destaca Guallar. Ahora hay que estudiar el ARN como posible diana terapéutica, era algo cuyo estudio había pasado a un segundo plano pero que ahora se convierte en un foco de información muy interesante también desde un punto de vista farmacéutico. "Es como abrir un tercer nivel en el que investigar para curar enfermedades que hasta ahora se nos están escapando, como el cáncer", indica Fidalgo.

Esta investigación sobre las proteínas TET, las células madre pluripotentes y el papel del ARN se publicó recientemente en la prestigiosa revista Nature Genetics bajo el título "RNAdependent chromatin targeting of TET2 for endogenous retrovirus control in pluripotent stem cells" con Guallar como primera firmante.

Mientras, las TET se revelan como parte clave de la investigación contra el cáncer que marcará el futuro de los tratamientos oncológicos. "La marca que forman las TET, la 5hmC, desaparece en casi todos los tumores. Esto no se sabía y es común en todos los cánceres. Con lo cual está situando a las TET como unas principales dianas terapéuticas para investigar, sobre en todo aquellos cánceres para los que no tenemos cura hoy en día", asevera Fidalgo.

Los caminos de Miguel Fidalgo y Diana Guallar se cruzaron en un equipo de investigación del Hospital Mount Sinai, en Nueva York. Ambos realizaron sus tesis doctorales en España, él en Santiago y ella en Zaragoza, y gracias a una beca postdoctoral se encontraron trabajando sobre la "metilación del ADN a través de las enzimas TET". Hace dos años que Fidalgo se instaló en Galicia con un contrato Ramón y Cajal y dirige su propio laboratorio (StemCells and Human Diseases) dentro del Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CiMUS) de la Universidade de Santiago. Guallar lleva un año dentro del grupo DNA Repair and Genome Integrity, que dirige el doctor Miguel González Blanco en el CiMUS.

El objetivo de estos investigadores es seguir trabajando con estas células madre pluripotentes, mejorarlas para que sean más seguras de cara a un futuro cuando lleguen a utilizarse con pacientes y seguir aprendiendo de ellas. Además, dentro del campo de la epigenética, continuarán trabajando con el ARN porque es un campo muy nuevo y en el que está trabajando poca gente en el mundo. "Hasta hace poco no había ni herramientas tecnológicas para poder trabajar con él", argumenta Guallar.

Está todo prácticamente por descubrir en esto de la epigenética del ARN, y estos investigadores se van a centrar en su impacto en diferentes patologías. Desde el cáncer a enfermedades neurodegenerativas.

El grupo de investigación que dirige Fidalgo está modelando por primera vez la cavernomatosis múltiple cerebral, una enfermedad neurodegenerativa. Es considerada rara en su vertiente genética y carece de cura, solo existe la opción de la cirugía. Forma cavernas en el cerebro, y dependiendo de dónde se produzcan las lesiones en el cerebro se pueden operar o no. Las consecuencias son muy graves, van desde la epilepsia a la muerte del paciente. Existe también su versión esporádica, que se manifiesta en una de cada cien personas. Lo que no hay es un modelo válido para estudiarla bien. "Gracias a las células madre pluripotentes estamos persiguiendo arrojar algo de luz sobre los mecanismos moleculares que podrían ayudar a paliar esta enfermedad", avanza el gallego.

El trabajo de estos investigadores forma parte de lo que se considera investigación básica, que no tiene unos fines inmediatos pero aporta información esencial para seguir avanzando en el conocimiento de este campo médico. Ambos hacen hincapié en que "sin el apoyo institucional no se puede hacer investigación básica en España" y esperan una apuesta política decidida.

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